2026 年 4 月，第 117 届美国癌症研究协会（AACR）大会在美国奥兰多举行。会上，一项关于肺腺癌早期演进免疫瓶颈的研究引起了广泛关注。研究人员通过整合单细胞转录组与 TCR 库分析，明确了由转录重编程、基质扩增与进行性免疫限制共同驱动的肺腺癌演进统一轨迹，锁定了免疫干预的黄金窗口。
这只是单细胞测序技术在肿瘤免疫治疗领域应用的一个缩影。近年来，随着单细胞测序技术的快速发展，我们终于能够在单个细胞水平上解析肿瘤微环境的复杂性，揭示肿瘤免疫逃逸的机制，为免疫治疗的精准化和个体化提供了强有力的工具。

从 "群体平均" 到 "单个细胞"：技术革命带来的认知飞跃

传统的基因测序技术是对大量细胞进行混合测序，得到的是所有细胞的 "平均" 信号，无法反映单个细胞的异质性。而肿瘤组织是一个高度异质性的细胞群体，包含肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞等多种细胞类型，每种细胞又有不同的亚群和功能状态。这种异质性是导致肿瘤治疗耐药和失败的重要原因。
单细胞测序技术的出现，彻底改变了这一局面。它能够分离出单个细胞，对其基因组、转录组、蛋白组等进行测序分析，从而揭示每个细胞的独特特征。这就像我们以前只能看到一片森林的整体面貌，现在能够看清每一棵树的种类、大小和生长状态。
"单细胞测序技术是肿瘤研究领域的一次革命，" 中国科学院上海生命科学研究院张研究员表示，"它让我们能够深入了解肿瘤微环境的细胞组成和功能状态，发现以前被群体平均信号掩盖的重要细胞亚群和分子机制。"

揭示肿瘤免疫微环境的复杂性

肿瘤免疫微环境（TME）是肿瘤细胞与免疫系统相互作用的场所，其组成和功能状态直接决定了免疫治疗的效果。单细胞测序技术为我们揭示了 TME 的惊人复杂性。

T 细胞耗竭的异质性

CD8+ T 细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，但在肿瘤微环境中，CD8+ T 细胞会逐渐进入耗竭状态，失去抗肿瘤功能。以往认为 T 细胞耗竭是一个单一的终末状态，但单细胞测序研究发现，T 细胞耗竭是一个连续的、异质性的过程，包含多个不同的亚群。
2026 年 2 月发表在《Genes & Diseases》上的一项研究，通过对接受抗 PD-1 治疗的肝细胞癌患者治疗前后配对的肿瘤活检和血液样本进行单细胞 RNA 测序，刻画了从祖耗竭到终末耗竭细胞的发育轨迹，鉴定出关键耗竭相关基因，并揭示了 T 细胞耗竭与恶性上皮细胞亚群之间的关联。
研究发现，祖耗竭 T 细胞具有较强的增殖能力和一定的抗肿瘤功能，是免疫治疗的主要响应细胞；而终末耗竭 T 细胞则完全失去了抗肿瘤功能，且对免疫治疗无响应。这一发现为增强免疫治疗效果提供了新的思路：通过靶向调控 T 细胞耗竭的过程，将终末耗竭 T 细胞重编程为祖耗竭 T 细胞，或者促进祖耗竭 T 细胞的增殖和功能。

肿瘤相关巨噬细胞的双重作用

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞之一，具有双重作用：既可以发挥抗肿瘤作用，也可以促进肿瘤生长、侵袭和转移。单细胞测序研究发现，TAM 包含多个不同的亚群，每个亚群具有不同的功能和分子特征。
2026 年 4 月发表在《Cancer Cell》上的一项研究，通过时序单细胞 RNA 测序追踪了乳腺癌肺转移全过程的免疫重塑动态。研究发现，髓系细胞的 TLR-NFκB 炎症程序直接驱动预转移龛形成，同时发现原发肿瘤里的 NK 细胞偏向免疫调节，而肺转移灶里的细胞毒性 NK 细胞明显增多。
这些发现为靶向 TAM 的免疫治疗提供了新的靶点。例如，通过抑制促肿瘤型 TAM 的募集和功能，或者将促肿瘤型 TAM 重编程为抗肿瘤型 TAM，可以增强抗肿瘤免疫反应。

指导免疫治疗的精准化和个体化

单细胞测序技术不仅能够揭示肿瘤免疫的机制，还能够直接指导免疫治疗的临床应用，实现精准化和个体化治疗。

预测免疫治疗疗效

免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1/PD-L1 抗体）已成为多种恶性肿瘤的标准治疗手段，但客观缓解率仍然较低，仅为 15%～40%。因此，寻找能够准确预测免疫治疗疗效的生物标志物，是当前肿瘤免疫治疗领域的关键问题。
单细胞测序技术能够全面分析肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能状态，发现与免疫治疗疗效相关的细胞亚群和分子特征。例如，研究发现，肿瘤组织中 CD8 + 效应 T 细胞的比例、T 细胞的克隆多样性、以及肿瘤细胞的抗原呈递能力等，都与免疫治疗疗效密切相关。
2026 年 5 月发表在《Journal for Immunotherapy of Cancer》上的一项研究，通过单细胞 RNA 和 T 细胞受体测序技术，分析了局部晚期食管鳞癌患者在接受新辅助化疗或联合免疫治疗后的肿瘤微环境动态变化。研究发现，新辅助治疗后非响应者中抗原呈递机制完整但 T 细胞功能耗竭，这为设计基于肿瘤相关抗原（TAA）的个体化疫苗提供了理论依据。

发现新的免疫治疗靶点

单细胞测序技术能够发现以前未知的免疫治疗靶点。例如，通过比较免疫治疗响应者和非响应者的肿瘤微环境差异，可以发现与免疫治疗耐药相关的细胞亚群和分子通路，这些都可以作为新的免疫治疗靶点。
2026 年 3 月发表在《生物通》上的一项研究，整合单细胞 RNA 测序与机器学习，系统筛选 NKT 细胞相关调控基因，构建预后模型，并鉴定出 NDC80 为肺腺癌的关键预后生物标志物和免疫治疗靶点。研究发现，NDC80 在肺腺癌中高表达，与不良预后、免疫细胞浸润及免疫检查点抑制剂应答相关，并通过体外实验验证了其对肿瘤增殖与迁移的调控作用。

挑战与展望

尽管单细胞测序技术在肿瘤免疫治疗领域取得了显著进展，但仍然面临一些挑战：
首先，单细胞测序技术的成本仍然较高，限制了其在临床中的广泛应用。其次，单细胞测序产生的数据量巨大，数据分析和解读需要专业的生物信息学知识和技能。第三，单细胞测序技术目前主要用于基础研究，向临床转化还需要更多的验证和标准化。
然而，随着技术的不断进步和成本的不断降低，单细胞测序技术必将在肿瘤免疫治疗领域发挥越来越重要的作用。未来，我们有望实现基于单细胞测序的肿瘤精准免疫治疗：通过对患者的肿瘤组织进行单细胞测序分析，全面了解其肿瘤微环境的特征，预测其对不同免疫治疗方案的响应，从而制定个体化的治疗策略。
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